空间多组学技术在2022年上榜《Nature》值得年度关注的七大榜单技术，2023年被世界经济论坛评选为年度十大新兴技术，2023年《Nature Methods》再次发表评述性文章进一步强调空间多组学对解析组织异质性的重要性。因其可以同时满足单细胞分辨率、定性定量信息、空间环境等多维分析的需求，有助于回答复杂的生物学问题，目前已受到广大科研工作者的高度关注，成为当今生命科学研究的前沿技术之一。
基于激光显微切割空间蛋白质组学在保留空间位置信息的同时，可以无偏地获得数千种蛋白质表达信息，对加深疾病进程的理解，进而发现生物标志物或药物靶点有着巨大的推动作用。然而，随着对组织微环境研究的愈加深入，对罕见细胞类型、耐药细胞和特殊功能区域等极微量样品进行分析时，往往无法同时做到特异性空间位置获取和高深度的蛋白质组学检测。
近日，南方科技大学田瑞军教授课题组在bioRxiv上线了题为“Multimodal single cell-resolved spatial proteomics reveals pancreatic tumor heterogeneity”的文章，介绍了名为多模态的空间细胞类型蛋白质组学技术Spatial and Cell-type Proteomics（SCPro），在单细胞分辨率下揭示了胰腺癌病理切片组织的异质性。
SCPro包括了全新的空间可视化蛋白质组和细胞类型蛋白质组，实现了在厘米级mIHC染色图像上进行单细胞分辨率激光显微切割和高深度蛋白质组学检测，以及14种细胞类型的蛋白质组学结果的空间解卷积，SCPro准确预测了免疫细胞亚型的空间分布比例，并发现了一种新的Treg亚群。
01 不同进展阶段胰腺癌细胞的空间可视化蛋白质组特征
作者在厘米级的胰腺癌组织切片中，通过多重免疫荧光的方式标记了EpCAM+细胞、CD45+细胞和αSMA+细胞，确定了胰腺癌发展的不同阶段（从正常腺泡到腺上皮内瘤变以及最终的胰腺导管癌）。从显微切割下来的60-100个FFPE组织单细胞中，作者鉴定出了3000-5000种蛋白质。结果显示，各阶段显著富集的差异蛋白和功能富集的主要通路均与已报道的标志物和通路吻合。更进一步发现胰腺癌早期发生显著差异变化的功能蛋白，为寻找胰腺癌早筛标志物提供了重要数据参考。
02 解卷积算法确定不同空间位置的细胞亚群比例
由于组织内高度异质性，众多细胞亚群很难在同一张切片中同时标记并检测，因此为了获得对不同亚群的空间异质性分析，作者对同一周龄模型鼠的胰腺癌组织，通过流式细胞术分离了14种细胞类型（4种CAFs、9种免疫细胞和胰腺癌细胞），并获取了细胞类型的蛋白质组信息。然后，通过Tangram解卷积算法对肿瘤区域和肿瘤临近淋巴结构区域中11种细胞亚群的占比进行预测，并通过多重免疫荧光进行验证，证明了空间解卷积算法对细胞比例预测的准确性。
03 新Treg亚型的发现
为了探索SCPro对新细胞亚型发现的潜力，作者使用特色的细胞膜蛋白筛选策略，构建了一个14种细胞类型的独特膜蛋白集合。其中，Treg细胞显著高表达Tnfrsf18和Klrg1，并通过流式细胞术进行验证。值得注意的是，流式结果显示，基于Klrg1的表达，CD25+Treg细胞可进一步分为两个亚型，并且进一步通过空间解卷积算法将其定位于PDAC区域而非临近的淋巴区域。
本篇文章开发了SCPro空间可视化蛋白质组学平台，首次实现了对不同空间位置细胞组成比例的深入解析，为进一步解析癌症、神经、生殖发育等领域的组织微环境提供了坚实可靠的技术平台。同时，新发型的Treg亚群特异性的空间位置也为后续针对胰腺癌的治疗提供了潜在靶点。
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深圳市贝普奥生物科技有限公司是一家于2022年1月在深圳成立的蛋白质组学研发型高科技公司。作为蛋白质组学上游市场解决方案提供商，公司致力于对蛋白质组学领域的研发成果进行商业开发及转化。团队以受多项专利保护的蛋白质组学前处理系列产品为切入点，通过临床功能蛋白质组学技术平台为目标市场提供全流程解决方案。
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